在吴门派崛起之前的明代初期，江南苏州、无锡地区已经有一批画家，如杜琼、刘珏、陈汝言、徐贲、陈暹等人，他们大都擅长诗文，有较高的文学修养。绘画上主要继承元代黄公望、王蒙传统，创作以笔情墨趣为主的文人画。他们的艺术给吴门派的开宗人沈周以直接或间接影响，故可称为这一画派的前驱。由于当时受皇室赏识的宫廷院体绘画以及别具一格的浙派称雄画坛，杜琼等人的作品没有得到社会的广泛注意，他们的主要活动为文学创作，故未自成派系。吴派中后期经济空前繁荣，赏画成为人们生活的一部分，画家的地位进一步提高，带有浓厚生活气息的作品出现在画坛，形成新的面貌。代表人物有文嘉、仇珠、周之冕、陈淳、张宏等。风格迥异，精彩纷呈，为吴门画派注入了新的活力。

宣德（1426～1435）年间，苏州诞生了吴门派开宗大师沈周，继起者有文徵明、唐寅、仇英，他们在艺术上较全面地继承了宋元以来的优秀传统，并形成各自的独特风格，开创一代新风，取代院体和浙派而占据画坛主位，历时150多年。画史将沈、文、唐、仇并称为吴门四家或明四家，为吴门派的代表画家。这4位画家虽同时崛起于苏州，但风格迥异，各有师承。沈周因家学渊源，并受杜琼等前辈熏陶，主要承元代文人画衣钵，以简练浑厚、苍劲雄健的粗笔画见长。文徵明从学沈周，并吸取赵孟頫、王蒙画法，以缜密工致、文静清秀古雅的细笔画着称。他们两人主要发展了元代文人画传统，注重笔墨表现，强调感情色彩和幽淡的意境，追求平淡自然、恬静平和的格调，其画风奠定了吴门派的基调。唐寅是位落魄文人，与文徵明同为沈周学生，但也从学于周臣；他的山水画主要师承李唐、刘松年，并适当融汇文人画技法，形成笔法挺健细秀，墨色淋漓融和、风格谨严而清逸的艺术特色。仇英出身工匠，初学周臣，后悉心临摹历代名迹，尤着力于刘松年、赵伯驹，善作精细鲜丽的青绿山水和工笔人物。唐、仇两人均从南宋院体绘画入手，并远追北宋名家，重视主题、结构，讲究真景实感，造型准确，笔墨谨严，风格柔韵雅秀，其艺术行利兼备，雅俗共赏。