从元至正十三年(1353)到他去世的20年里，倪瓒漫游太湖四周。他行踪飘泊无定，足迹遍及江阴、宜兴、常州、吴江、湖州、嘉兴、松江一带，以诗画自娱。这时期，也是倪瓒绘画的鼎盛期。他对太湖清幽秀丽的山光水色，细心观察，领会其特点，加以集中、提炼、概括，创造了新的构图形式，新的笔墨技法，因而逐步形成新的艺术风格。作品个性鲜明，笔墨奇峭简拔，近景一脉土坡，傍植树木三五株，茅屋草亭一两座，中间上方空白以示淼淼的湖波、明朗的天宇，远处谈淡的山脉，画面静谧恬淡，境界旷远， 此种格调，前所未有。这一阶段，倪瓒创作了《松林亭子图》(1354)、《渔庄秋霁图》(1355)、《怪石丛篁图》(1360)、《汀树遥岑图》(1363)、《江上秋色图》(1368)、《虞山林壑图》(1371)等许多力作给后来的明清绘画以巨大的影响，成为元四大画家之一。

元至正二十三年(1363)九月十八日，其妻蒋氏病死，倪瓒受到很大的打击。长子早丧，次子不孝，生活越觉孤苦无依，内心烦恼苦闷，无所适从。明初，朱元障曾召倪瓒进京供职，他坚辞不赴。明洪武五年(1372)五月二十七日作《题彦真屋》诗云： “只傍清水不染尘”，表示不愿做官。他在画上题诗书款只写甲子纪年，不用洪武组年。明洪武七年(1374)，倪瓒在江阴长泾借寓姻戚邹氏家，中秋之夜，他身染脾疲，便到契友名医夏颧家就医，夏筑停云轩以居之。倪瓒一病不起，于阴历十一月十一日死于夏府，享年74岁。他的遗体埋葬在江阴习里，后改葬在无锡英蓉山麓的祖坟。

倪瓒性情清高孤傲，个性迂癖，不事俗务，一生没做过官。明人搜辑的《云林遗事》中说，一次他留客住宿，夜里听到咳嗽声，次日一早就命入仔细寻觅，有无痰迹。仆人找不到，假说痰吐在窗外梧桐树叶上，他就叫赶快把叶剪下，丢在离家很远的地方。倪瓒还有一传说：“ 吴王”张士诚之弟张士信，一次差人拿了画绢请他作画，并送了很多金钱。倪瓒大怒，撕绢退钱。不料，一日泛舟太湖，正遇到张，被痛打了一顿，倪瓒当时却噤口不出一声。事后有人问他，他答道：“一出声便俗”。倪瓒曾作一诗以述其怀“白眼视俗物，清言屈时英，富贵乌足道，所思垂令名。”

倪瓒诗书画三绝。倪瓒的绘画开创了水墨山水的一代画风，与黄公望、吴镇、王蒙并称“元代四大家”。画法疏简，格调天真幽淡，以淡泊取胜。作品多画太湖一带山水，构图多取平远之景，善画枯木平远、竹石茅舍，景物极简。其画多以干笔皴擦，笔墨极简，所谓“有意无意，若淡若疏”，形成荒疏萧条一派。在元四家中，倪瓒在士大夫的心目中享誉极高。明何良俊云：“云林书师大令，无－点尘土。”明代江南人以有无收藏他的画而分雅俗。其绘画实践和理论观点，对明清数百年画坛有很大影响。至今乃被评为“中国古代十大画家”之一，英国大不列颠百科全书将他列为世界文化名人。

倪瓒是个性较为独特的书画家。他的书法作为在野的高人韵士，参禅学道，浪迹天涯 ，以一注冰雪之韵，写出了他简远萧疏，枯淡清逸的特有风格。 文征明、董其昌都曾高度赞美过他的书法。文征明评曰：“倪先生人品高轶，其翰札奕奕有晋宋风气 。”董其昌评曰： “古淡天真，米痴(即米芾)后一人而已。”倪瓒与格守帖学的书法比较，完全是两种迥然不同的风格，不免遭人非议。如项穆指责倪瓒“下笔之际，苦涩寒酸。纵加以老彭之年，终无佳境也”。而近代书家李瑞清认为：“倪迂书冷逸荒率，不失晋人矩 ，有林下风， 如诗中之有渊明（陶渊明），然非肉食者所解也。”倪瓒传世作品有《三印帖》、《月初发舟帖》、《客居诗帖》、《寄陈惟寅诗卷》、《与率度札》、《与良常诗翰》、《与慎独二简》、《杂诗帖》等多种。